Eine Studie, an der Forscher der University of California – San Diego beteiligt waren, untersuchte die Beziehung zwischen zwei Genen (DNMT3A und TET2), der Mitochondrienfunktion, Entzündungen und der Bildung atherosklerotischer Plaques. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Immunity veröffentlicht.
Was passiert, wenn DNMT3A und TET2 mutiert sind?
DNMT3A und TET2 definieren ein Paar Gene, die das Wachstum von Blutzellen regulieren. Liegt jedoch eine Mutation vor, ist das Genpaar mit einem erhöhten Risiko verbunden, an Arteriosklerose zu erkranken, sagen Experten. „Wir fanden heraus, dass DNMT3A- und TET2-Gene zusätzlich zu ihrer physiologischen Rolle (…) direkt die Expression eines Gens aktivieren, das an mitochondrialen Entzündungswegen beteiligt ist, was auf ein neues molekulares Ziel für Atherosklerose-Behandlungen hindeutet“, erklärt der Autor der Studie Dr . Gerald Shadel in einer Pressemitteilung.
Wie führen DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Atherosklerose?
Als Forscher die Rolle von DNMT3A- und TET2-Mutationen bei der sogenannten klonalen Hämatopoese untersuchten, stellten sie fest, dass abnormale Entzündungssignale im Zusammenhang mit DNMT3A- und TET2-Mangel in Blutzellen eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen, die zur Entwicklung von Atherosklerose führt. . Allerdings stellte sich die Frage, wie genau die Gene DNMT3A und TET2 an Entzündungen und Atherosklerose beteiligt sind. „Das Problem war, dass wir nicht herausfinden konnten, wie DNMT3A und TET2 beteiligt waren, weil die Proteine, die sie codieren, in Bezug auf die DNA-Regulation scheinbar gegensätzliche Dinge tun“, sagte Studienautor Prof. Dr. Christoph Glas. Diese konkurrierende Genaktivität ließ Forscher vermuten, dass andere Mechanismen eine Rolle spielen könnten. Dies veranlasste das Team zu einem neuen Ansatz. Vor Jahren hat ein anderes Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Shadel deckte den am häufigsten beobachteten Entzündungsweg auf, während er die mitochondrialen DNA-Stressreaktionen untersuchte. In den Mitochondrien befindet sich eine einzigartige Untergruppe der zellulären DNA. Das Team um Dr. Shadel hatte die Auswirkungen von mitochondrialem DNA-Stress untersucht, indem er ein Gen (TFAM) entfernte, das der mitochondrialen DNA hilft, sich richtig zu verpacken. Die Forscher fanden heraus, dass durch die Verringerung des TFAM-Spiegels mitochondriale DNA aus den Mitochondrien im Inneren der Zelle ausgestoßen wurde. Dies aktiviert dieselben molekularen Alarmsignale, die Zellen vor einem bakteriellen oder viralen Eindringling warnen, und aktiviert einen molekularen Abwehrweg, der eine Entzündungsreaktion auslöst, erklären die Forscher.
Warum lösen Mutationen Entzündungsreaktionen aus?
Gemeinsam haben die Forschungsgruppen um Professor Dr. Glas und Dr. Shadel hat jetzt ein besseres Verständnis dafür, warum DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Entzündungsreaktionen führen, die denen ähneln, die bei mitochondrialem DNA-Stress beobachtet werden. Die Teams untersuchten Zellen von Menschen mit normalen Zellen, von Menschen mit Loss-of-Function-Mutationen in DNMT3A- oder TET2-Expression und zusätzlich von Menschen mit Arteriosklerose.
Was löst eine verstärkte Entzündungsreaktion aus?
Es wurde gezeigt, dass die experimentelle Reduktion der DNMT3A- oder TET2-Expression in normalen Blutzellen zu ähnlichen Ergebnissen führte wie in Blutzellen mit Loss-of-Function-Mutationen und in Blutzellen von Personen mit Atherosklerose. In allen drei Fällen kam es zu einer verstärkten Entzündungsreaktion.
Wie genau wurde die Entzündung verursacht?
Darüber hinaus beobachteten die Experten, dass eine geringe DNMT3A- und TET2-Expression in Blutzellen zu einer reduzierten TFAM-Expression führte. Infolgedessen wurde eine abnormale mitochondriale DNA-Verpackung gebildet, die aufgrund der freigesetzten mitochondrialen DNA eine Entzündung auslöste.
Was die Plaquebildung bei Arteriosklerose erhöht
„Wir haben entdeckt, dass DNMT3A- und TET2-Mutationen ihre Fähigkeit blockieren, das TFAM-Gen zu binden und zu aktivieren. Das Fehlen oder die Verringerung dieser Bindungsaktivität führt zur Freisetzung von mitochondrialer DNA und einer überaktiven mitochondrialen Entzündungsreaktion“, erklärt Studienautor Dr. Isidor Kobo. Laut dem Forscherteam kann dieser Prozess die Plaquebildung bei Arteriosklerose verschlimmern. (wie)
Autoren- und Quellenangaben
Verstecke dich jetzt Dieser Text entspricht den Vorgaben der medizinischen Fachliteratur, medizinischen Leitlinien und aktuellen Studien und wurde von Medizinern geprüft. Quellen:
Isidoro Cobo, Tiffany N. Tanaka, Kailash Chandra, Mangalhara Addison, Lana Calvin Yeang, et al.: DNA Methyltransferase 3 alpha and TET methylcytosine dioxygenase 2 limit mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages. in: Immunität (veröffentlicht 04.08.2022), Immunität University of California – San Diego: Mitochondrial DNA Mutations Linked to Heart Disease Risk (veröffentlicht 04.08.2022), University of California – San Diego
Wichtiger Hinweis: Dieser Artikel enthält nur allgemeine Informationen und sollte nicht zur Selbstdiagnose oder Behandlung verwendet werden. Sie kann einen Arztbesuch nicht ersetzen.
